“一朝蛇缠腰，十年切肤痛”。这并不是武侠小说中的判词，而是一句民间广为流传的俗语，它所描述的对象叫做带状疱疹。
带状疱疹的皮疹沿神经分布区域呈带状排列，如同蛇缠绕在腰间。由此引发的神经痛往往让人难以忍受，给患者带来长期的痛苦。国际上，抗疱疹病毒的药物已经投入使用几十年，但其作用机制却一直不甚明了——只知道这个药物有效，但不知道其背后的具体治病机理是什么。”
8月29日，Cell在线发表了湖北工业大学生命科学与健康工程学院教授潘军华团队一项题为《病毒DNA聚合酶结构揭示抗病毒药物耐药机制》的最新研究成果。这是湖北工业大学建校70多年来，首次在Cell上发文，它为开发新型抗病毒药物、应对病毒变异带来的挑战开辟了新的路径。
决战疱疹病毒，药物机理终探明
疱疹病毒作为一类常见的病毒，感染广泛、极易潜伏故难以根治。现有的抗病毒药物，如阿昔洛韦和膦甲酸钠虽能在一定程度上抑制病毒复制，但病毒变异导致的耐药性问题日益严峻。
“病毒存活的一个先决条件是通过自身DNA聚合酶的聚合和‘纠错’功能互相配合复制其完整基因组，几种常用的抗疱疹病毒药物，通过模拟核苷酸(DNA结构单元)或焦磷酸(DNA聚合副产物), 阻断DNA合成的继续以起到抑制DNA聚合的作用，从而达到治疗效果。”潘军华介绍。
简单来说，遗传信息的传递忠实于模版且严丝合缝，必须有完美的条件，就像链条里面的内、外链节，对齐了，一个销轴打进去，才能加下一个链条，对不齐，就得拆下来换上对得齐的，销轴才能打进去。DNA聚合酶就像生产链条的机器，而药物就像是缺了一个销孔的链节，一旦加入链条，链条就断了，也就生产不出具备功能的完整链条了。
然而多年的临床数据发现，疱疹病毒聚合酶催化亚基上许多位点的突变，都有可能导致耐药性。这些突变如何导致药物抗性？阿昔洛韦和膦甲酸钠如何选择性地对疱疹病毒的聚合酶产生抑制？为了攻克这些难题，潘军华及合作团队采用了先进的冷冻电镜技术。这项技术能够在接近生理条件的状态下，捕获到生物大分子的高分辨率结构。
通过冷冻电镜，研究团队解释了该酶高效持续合成DNA的机理。尤其，研究团队注意到，疱疹病毒聚合酶的催化亚基Pol和持续合成因子UL42在结合DNA时呈现出多种不同构象并存、Pol的指状结构域对这些构象“采样”的现象，这是该过程多种构象并存的猜测首次得到直接实证。
更重要的是，对药物与全酶复合物的结构学研究发现抗病毒药物选择性地结合“闭合”构象的聚合酶。而对野生型及耐药突变型聚合酶的分子动力学模拟和冷冻电镜结构研究表明，相关抗性突变是通过调节聚合酶的构象动态而非直接影响药物与标靶结合实现耐药，从而厘清了药物选择性的机制。
潘军华解释，“药物结合聚合酶并稳定其闭合态的能力弱于正常核苷酸底物,因此这些抗药性突变导致的聚合酶结构动力学变化对药物结合的影响大于正常核苷酸，就算药物失效，病毒DNA聚合酶仍能利用核苷酸正常地复制DNA，那么病毒就能够存活。”
这些发现为设计新型抗病毒药物、克服现有药物的耐药性问题提供了新的重要理论依据，并且对于其他病毒聚合酶的抗药原理具有普遍意义。
学成回家乡，双非高校更有挑战性
潘军华2002年获全额奖学金赴美国莱斯大学留学，2008年1月获博士学位后任副研究员，2009年5月在哈佛大学做博士后研究，2011年10月起任波士顿儿童医院研究员、哈佛医学院微生物学系副研究员等。
远赴重洋，深耕细作，在美国度过了20多年的求学与科研生涯中，潘军华陆续发表了多篇顶刊文章，参与了多项全球前沿研究，取得不少突破性成果。本项目中的电镜实验部分，就是潘军华在哈佛实验室完成的。
2023年8月，潘军华正式加盟湖北省省属高校——湖北工业大学，这出乎许多人的意料。作为湖北武汉人，潘军华在一次极偶然的机缘下决定归国并将自己落脚点选在武汉，这有地缘上的考虑，但更多的是“被校方的诚意和锐意进取的风貌所打动”。他说：“平台固然重要，但更重要的是人,是人的精气神。”
潘军华告诉《中国科学报》，彼时他对于国内科研环境诸如“人才头衔”之类毫无概念，但学校从他过往的科研经历和成果出发，认定他是“不可多得的人才”，尽量满足他可以开展工作的科研条件，尤其是学校上下表现出摩拳擦掌想干一番大事业的精神风貌，与他一直以来实事求是一心只为把事做好的理念相契合。
仅经几次沟通，潘军华便选择了湖北工业大学。他觉得，只有大力推动基础研究，并将中国最广大的普通高校的教学科研提升到较高的水平，才能真正实现科教强国的目标。
“不拘一格引进人才，形成良好的人才梯度和学术生态环境，激发高层次人才创新活力。”秉持这样的人才方针，湖北工业大学吸引了包括潘军华在内的一批基础生物学及其他学科领域的青年学者。他们在教学之余，更致力于探索生命的奥秘，立志以基础科学推动传统学科升级，提升普通高等院校培养人才的水平。
数年磨一剑，只为怯病护健康
这篇论文的发表，几经波折。
在波士顿儿童医院做研究员时，潘军华作为合作者对这项研究进行了一系列指导。获得初步结果后，在其师弟亚伯拉罕的盛情邀请下，潘军华开始全身心投入这个颇具挑战性的研究中。
潘军华告诉《中国科学报》记者，疫情让自己和师弟将主要精力投入对新冠病毒的研究，希望能用自己的专业为应对疫情做力所能及的贡献，疱疹病毒的研究进度则受到了不小影响。疫情结束后他才得以回头继续这项工作。回国后，潘军华把在哈佛医学院收集的数据一同带了回来，在湖北工业大学继续开展数据处理与分析、论文撰写等工作。
2022年底，研究取得突破后，潘军华尝试投稿。起初，Cell的编辑就对这项研究表现出浓厚的兴趣，但接踵而来的则是大量的修改意见和补充实验。2023到2024几乎一年半，潘军华都是在补做实验中度过的，直到今年初他们把抗药突变型的结构解析与分析、分子动态模拟等补做完成，5月份将定稿重新投出。
一位业内人士评价，这篇论文的最大意义就在于发现了结构动态对于药物选择的作用，以及抗药性产生的分子机理。这将为此后的药物设计提供更完整的理论基础、打开一套全新的思路。
“参考已有的结构理性地开展药物设计，并将结构动态纳入考虑，将会有更多新型、高效、安全、可相互搭配的抗病毒药物问世，让人们少受乃至免受各种疱疹病毒及其他重大传染性疾病之苦。”潘军华对此颇有信心。
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https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00842-0
